Актерское образование Сергей Шкаликов получил в ГИТИСе. Обучался на курсе Олега Табакова. По окончании института в 1986 году устроился актером в Театр под руководством Олега Табакова. В 1990 году вошел в труппу Московского Художественного Театра им. Чехова.
В 1985 году спектакль «Деньги для Марии» с участием актера был показан по телевидению. Полноценный же экранный дебют Сергея Шкаликова произошел в 1986 году в мелодраме Александра Ефремова «Экзамен для директора», где он исполнил главную роль. Персонаж Шкаликова, учитель биологии Виктор Петрович, волею случая ставший директором сельской школы, по ходу действия вынужден столкнуться со многими проблемами, выстраивая правильные отношения с учениками и другими учителями. В том же году с участием актера вышла драма «Ягуар» о сопротивлении режиму Пиночета в Чили.
Затем режиссер Сергей Аларкон пригласил Шкаликова сняться в своей кинопритче «История одной бильярдной команды», вышедшей на экраны в 1988 году. В следующем году он принял участие в съемках социальной драмы «СЭР» Сергея Бодрова-старшего, а также в костюмированной ленте Александра Наговицына «То мужчина, то женщина». В 1990 году Сергей Шкаликов вновь снялся у Александра Ефремова, на этот раз в музыкальной комедии «Наш человек в Сан-Ремо», исполнив одну из главных ролей.
Одной из лучших ролей Сергея Шкаликова стал капитан милиции Дмитрий Глазков, борющийся с мафией в криминальной драме 1992 года «Рэкет», поставленной режиссером Эрнестом Ясаном. В конце 90-х актер снимался для телесериалов, появившись в фильме «Чехов и Ко», а также в сериале «Досье детектива Дубровского», являющимся экранизацией романа Льва Гурского «Перемена мест».
В последние годы жизни Сергей Шкаликов имел проблемы с алкоголем. Он скончался 6 декабря 1998 года в результате сердечной недостаточности. Последней его работой в кино стала роль Трала в драме «Вместо меня», вышедшей уже после смерти актера, в 2000 году.
