Мармадюк – огромный дог, который вместе со своим другом, котом Карлосом, обитает в коттедже семейства Уинслоу. Пес вырос таким большим потому, что его дедушка был мастифом. Однажды Фил, хозяин этого стокилограммового полукровки, получил новую работу в Калифорнии и вынужден был перебраться туда разом со всеми своими питомцами и домочадцами.
На следующее утро Уинслоу повел Мармадюка на прогулку в местный парк. Там пес познакомился с тремя общительными собачками – таксой Изюмчиком, китайским хохлатым кобельком Джузеппе и обаятельной дворняжкой Мэйзи. Беспородная симпатяга сразу понравилась догу. Но тут он увидел великолепную колли по кличке Жезебель, и все его мысли сразу переключились на нее. Новые друзья, заметив, как загорелись глаза Мармадюка, предупредили того, что от этой девочки ему следует держаться подальше. Она – подружка самого Боско, вожака банды чистокровных псов. Непутевый дог не внял их совету. Задрав хвост, он устремился вслед за красоткой. Не успел Мармадюк перекинуться с Жезебель и парой слов, как к нему подошел тот самый Боско. Вслед за ним подтянулись его приспешники. Оскалившись, вожак прорычал, что никто не смеет заигрывать с его подружкой. Испугавшийся такого натиска, полукровка вынужден был временно ретироваться.
С помощью своего друга, кота Карлоса, Мармадюку удалось подвинуть Боско с его пьедестала. Однако, заняв место вожака и заполучив его подругу, пес не стал счастливым. Со временем он понял, что его прежние полупородистые приятели Джузеппе и Изюмчик, были куда лучше и благороднее этих продажных чистокровок, а милая простодушная Мэйзи, в отличие от корыстной и избалованной Жезебель, любила его по настоящему.
В конце фильма Мармадюк делает правильный выбор, и возвращается к своим старым друзьям.
