Через три года после последних событий Т-вирус выходит за пределы одного города и распространяется по всему миру, заражая не только людей, но и животных и растения. Мир превращается в безжизненную пустыню.
Компания «Амбрелла» не прекратила своё существование и продолжает свои антигуманные исследования, скрываясь в подземных лабораториях, где пытается создать новую модель клонов Элис. Эти клоны им нужны, чтобы населить планету после полного уничтожения человечества. Однако их попытки не увенчиваются успехом: клоны умирают, а их тела сбрасываются на поверхность.
Тем временем Элис вынуждена постоянно путешествовать, чтобы не быть убитой зомби или быть зафиксированной военными спутниками.
Во время атаки птиц-зомби Элис встречается с Клэр Рэдфилд, Карлосом Оливером и Эл Джей. Чтобы отразить атаку заражённых птиц, Элис использует свои сверхспособности и тем самым даёт себя обнаружить военным.
Во время своих скитаний Элис нашла записи, согласно которым единственное место, не заражённое Т-вирусом, – это Аляска. Элис делится своим знанием с остальным, и вместе они решают рискнуть и отправиться на север.
Однако такой долгий путь требует большого количества топлива. Компания отправляется за ним в Лас-Вегас, где их атакуют зомби. Во время нападения выясняется, что Эл Джей уже был укушен, но скрывал это от остальных. Карлос Оливера убивает его пулей в лоб, но перед этим Эл Джей успевает его укусить.
Карлос знает, какая судьба его ожидает, и приносит себя в жертву: он взрывает себя вместе с бензовозом, открывая путь своим товарищам на базу «Амбреллы».
Достигнув своей заветной цели, выжившие садятся на вертолет, надеясь добраться на нём до Аляски. Но Элис решает остаться здесь и помешать планам корпорации. Она спускается в лабораторию и убивает мутировавшего доктора Айзекса, получив при этом поддержку одного из клонов.
От компьютерной системы Белой королевы Элис получает важную информацию: её кровь является вакциной от Т-вируса. Вместе с армией клонов она решает атаковать головной центр корпорации в Токио.
