В 18-летнем возрасте Клоэ переехала в Нью-Йорк, где и начала работать моделью. В начале 1990-х годов она познакомилась со сценаристом Хармони Корином. Именно благодаря дружбе с ним она и попала в фильм Ларри Кларка «Детки», одним из авторов сценария которого являлся Корин. Клоэ Севиньи сыграла 16-летнюю девушку Дженни, которая узнает о том, что больна СПИДом. Изначально Дженни должна была сыграть актриса Миа Киршнер. Однако продюсеры решили отдать роль Клоэ, им показалось, что она больше похожа на главную героиню. С выходом этой скандальной ленты в 1995 году и началась кинокарьера Клоэ Севиньи.
После «Деток» актриса снялась в небольшой роли в драме Стива Бушеми «Под сенью крон». В 1997 году она появилась еще в одном проекте Хармони Корина, черной комедии «Гуммо». На этот раз Корин выступил в роли сценариста и режиссера, а Севиньи предстала и как актриса, и как художник по костюмам. Фильм рассказывал о проблемах наркомании, неблагополучной жизни жителей провинциального городка, психических заболеваний и мыслях о самоубийстве. Эта работа получилась не менее спорной, чем «Детки». После «Гуммо» Севиньи снялась в триллере «Пальметто» с такими актерами, как Вуди Харрельсон и Элизабет Шу.
Еще более широкую популярность актриса получила благодаря мелодраме 1999 года «Парни не плачут». За эту работу Клоэ Севиньи номинировали на «Оскар» и «Золотой Глобус» как лучшую актрису второго плана. После выхода картины на экраны она продолжила сниматься преимущественно в независимом кино. В 2000 году на экраны вышел «Американский психопат» с участием актрисы. Далее последовали такие фильмы, как «Догвилль», «Афера Стивена Гласса», «Сломанные цветы», «Комната смерти», «Мой сын, мой сын, что ты наделал».
