Первой по-настоящему серьёзной работой стала роль преступника-психопата в триллере «Гангстер №1» режиссёра Пола МакГигана. За эту роль Пол Беттани был награждён премией Британского общества независимого кино. С 2000 года предложения о съёмках в кино стали поступать актёру всё чаще. Решающим в карьере Пола стал 2001 год, когда он сыграл в картине «История рыцаря». Это было самое первое появление актёра в американском кино, и весьма успешное.
В том же году Пол Беттани снялся в киноленте Рона Ховарда «Игры разума», получившей премию «Оскар» в номинации «Лучший фильм». На съёмочной площадке актёр познакомился со своей будущей женой Дженнифер Коннелли. 2003 год ознаменовался его участием в фильме «Догвилль» Ларса фон Триера, в котором компанию ему составили Николь Кидман, Лорин Бэколл. Уже в статусе состоявшегося актёра Пол Беттани в 2003 году вернулся к сотрудничеству с Полом МакГиганом, снявшись в его киноленте «День расплаты» вместе с Венсаном Касселем и Уиллемом Дефо.
Очередной успешной ступенью в карьере Пола стал фильм «Хозяин морей: На краю Земли» режиссёра Питера Уира. Британская киноакадемия отметила игру Пола Беттани номинацией за лучшую роль второго плана, а американские коллеги пригласили Беттани войти в состав Американской киноакадемии. Следующая кинолента с участием актёра – картина «Уимблдон», в которой он сыграл вместе с Кирстен Данст. Интересной была роль и в киноленте «Тайны заблудших душ». Среди последних работ актёра стоит отметить такие фильмы, как «Код да Винчи», «Тайна жизни пчёл», «Чернильное сердце», «Происхождение», «Легион».
