1958-yil 29-aprel kuni Kaliforniya shtatidagi kichik shaharchada tugʻilgan. Uning otasi konditsioner yetkazib berish bilan shugʻullanar edi, onasi esa uy bekasi boʻlgan. Mishelda katta aka va ikki kichik opasi bor. Bolaligida kelajakdagi aktrisa oʻz tashqi koʻrinishidan juda xijolat tortgan. Maktabni u koʻpincha qoldirib yuborgan, unga serfing yoki teatr doirasidagi mashgʻulotlarni afzal koʻrgan. Oʻsmirlik chogʻida u ota-onasiga moliyaviy yordam berish uchun kiyim-kechak doʻkonida ishga joylashgan. Maktabni tugatgandan soʻng Pfayffer sud ekspertligi fakultetiga oʻqishga kirgan, ammo u yerda bir yildan kam oʻqigan. Oʻsha davrda u kelajak haqida juda kam oʻylar edi.
1978-yilda Mishel mahalliy goʻzallik tanlovida ishtirok etib, gʻolib chiqqan va gʻolib sifatida «Miss Los-Anjeles» tanlovida qatnashishga joʻnatilgan. Ikkinchi tanlovda u hech qanday muvaffaqiyatga erisha olmagan, ammo u yerda unga agent duch kelib, uning «Fantaziya oroli» serialida ishtirok etishiga yordam bergan. Aktyorlik karerasini rivojlantirish uchun Pfayffer aktyorlik mahoratini jiddiy oʻrganishni boshlaydi va tan olingan ustozlardan dars oladi, natijada oʻzining birinchi eri – rejissyor Piter Xorton bilan uchrashadi. Asta-sekin Mishelni turli loyihalarda kichik rollarni oʻynamoq uchun taklif qila boshlashdi. Shunday qilib, u «Sevgi yoʻqotish», «Gollivud ritsarlari», «Kelli va oʻgʻil», «Oʻt-oʻlanadagi ulugʻvorlik» va «Briyolin 2» filmlarida suratga tushgan. 1983-yilda u Brayan De Palmanning «Lits so shrammi» filmida Al Patsino bilan birga rol oʻynagan.
Mishelning karerasi kuchayib borar edi va keyingi yillarda uning ishtirokida «Tunda», dahshatli film «Istvik jodugarlari» Jek Nikolson bosh rolida, komediyalar «Shirin erkinlik» va «Oyda amazonlar», jinoyat melodramasi «Mafiya bilan turmush qurgan», triller «Pʻyan quyosh chiqishi» va mashhur roman ekranlashtirilgan «Xavfli aloqalar» kabi filmlar chiqqan, bu film uchun u «Oskar»ga nomzod boʻlgan. 1990-yilda Mishel yana «Oskar»ga «Mashhur Beyker aka-uka» melodramasidagi roli uchun nomzod boʻlgan va «Oltin globus» mukofotiga sazovor boʻlgan. Shunday qilib, Pfayfferning aktyorlik karerasi gullab-yashnagan davr boshlangan. U muntazam ravishda turli filmlarda suratga tushgan, shaxsiy hayotiga unchalik eʼtibor bermagan. Shunday filmlar chiqqan: Shon Konneri ishtirokidagi josuslik trilleri «Rus boʻlimi», «Oltin globus»ga yana bir nomzodlik olgan komediya melodramasi «Frenki va Jonni», blokbaster «Betmen qaytadi», drama «Begonalik davri», dahshatli film «Boʻri» Jek Nikolson bilan, jinoyat trilleri «Xavfli aqlli», shuningdek melodramalar «Yurakka yaqin», «Bir goʻzal kun», «Ming gektar», «Okeanning tubida» va «Yozgi tunda tush». Katta muvaffaqiyatga ega boʻlganlar: romantik melodrama «Biz haqimizda hikoya», drama «Men – Sem» va psixologik triller «Yolgʻon nima yashiradi», bu film 2000-yilda eng kassa filmlaridan biri boʻlgan. 2002-yilda «Oq oʻlandir» filmi ustida ishlagandan soʻng Pfayffer bir necha yilga ishni tashlab, oilaviy hayot bilan shugʻullanib ketgan.
Mishelning ekrandagi qaytishi 2007-yilda «Men hech qachon senga tegmayman» dramasida boʻlgan, shundan keyin «Soch lak», «Yulduzli chang», «Shaxsiy», «Sheri», «Qorongʻu soyalar» Tim Burtonning filmi kabi bir qator yorqin rollar kelgan. Aktrisaning soʻnggi ishlaridan biri esa tanqidchilar tomonidan yuqori baholanib, drama «Biz kabi odamlar» boʻlgan.
