Сюжет аниме «Кровь-С: Последняя Тьма» (2012) разворачивается в альтернативной версии Земли, где чудовищные существа охотятся на людей. Чтобы сохранить равновесие, между людьми и Старшими Порождениями был заключен договор, разрешающий монстрам питаться людьми в строго ограниченное время. Сая Кисараги сражалась с Порождениями, напавшими на ее деревню. Позже выяснилось, что Сая сама является Порождением, давшим обет не пить человеческую кровь. Ее захватывает Фумито Нанахара, глава организации, контролирующей исполнение договора. Он предлагает Кисараги участвовать в эксперименте: если она выдержит испытание, то сможет освободиться от обета. Эксперимент оборачивается катастрофой: все, кроме Фумито, его помощницы Юки Амино и Саи, погибли. Сая клянется отомстить Фумито.
К настоящему моменту Фумито уже контролирует правительство Токио с помощью своей секретной организации «Башня» и корпорации-прикрытие «Седьмое небо». Он вводит закон о молодежной дисциплине, ограничивающий доступ в интернет и вводящий комендантский час для несовершеннолетних. Через полгода Сая спасает девушку по имени Мана Хираги от обезумевшего гуманоидного Порождения. Их подбирают союзники Маны из подпольной группы SIRRUT, выступающей против Фумито. О прошлом Саи они узнали от Исцуки Томофусы, погибшего агента, участвовавшего в эксперименте. Группой руководит Курото Могари — родственник Фумито, чью семью тот уничтожил, чтобы получить контроль над договором. Курото предлагает Сае помощь в обмен на участие в поисках Фумито. Сая принимает предложение.
Они проникают в частную школу, финансируемую Фумито, где тот должен выступить с лекцией. Однако все оказывается ловушкой, и сам Фумито ненастоящий. Сая сражается с очередным Порождением, и им удается сбежать. Позже Мана признается, что ее отец исчез после того, как она помогла ему в исследованиях «Башни». Мана находит базу «Башни», и Сая отправляется туда.
Сая сражается с начальником охраны «Башни» Куто, который превращается в гибрид Порождения, используя ее кровь. Сая побеждает его и обнаруживает в подвале Фумито и Курото. Но Курото подмешивает ей наркотик. Выясняется, что эти двое убили семьи друг друга, чтобы захватить власть в «Башне» и «Седьмом небе». Сая также узнает, что монстр, напавший на Ману, — это ее отец. Когда Курото пытается убить его, Фумито вкалывает ему кровь Саи.
Фумито объясняет, что хочет разрушить договор, так как баланс между людьми и Порождениями изменился: монстры почти вымерли. Пока Сая приходит в себя, Фумито превращается в гигантское Порождение. Сая убивает его. Раненый Фумито признается, что стал гибридом, чтобы быть ближе к Сае и освободить ее от обета. Признав свое поражение, он убивает себя ее мечом. Оставшись одна, Сая решает не возвращаться в SIRRUT.
