На российской подводной лодке нового поколения «Севастополь» для тестирования новой навигационной системы, был применен усовершенствованный искусственный интеллект. ИИ обманывает экипаж, заставляя его выпустить торпеду, а затем направляет торпеду обратно на подводную лодку, в результате чего она тонет, а все находившиеся на борту погибают.
Агент МВФ Итан Хант направляется в Пустую четверть Аравийской пустыни. Там он должен забрать половину крестообразного ключа у Ильзы Фауст. Затем он пробирается на встречу руководителей разведывательных агентств США в Вашингтоне, где обсуждается вопрос о неуправляемом ИИ. Они рассказывают о том, как он обрел разум и проник в крупнейшие оборонные, разведывательные и финансовые сети мира. Мировые державы борются за получение ключа к защите своей национальной безопасности и контролю над ИИ, хотя точные способы управления им неизвестны. Считая, что боевой ИИ представляет собой слишком большую угрозу для всего человечества, Итан стремится уничтожить его.
Вместе с Бенджи Данном и Лютером Стикеллом герой прибывает в аэропорт Абу-Даби. Здесь они должны найти обладателя второй части ключа. Итан сбегает от американских агентов и от Габриэля, связного с ИИ и прошлым Ханта до МФВ. Полуключ похищает профессиональный вор по имени Грейс. Лютер обнаруживает подозрительный багаж. Бенджи находит предположительно ядерную бомбу и обезвреживает ее. Итан следует за Грейс в Рим. Однако там ей снова удается сбежать, а герой воссоединяется с Бенджи, Лютером и Ильзой.
Хант и Ильза попадают на вечеринку торговца оружием Аланны Митсополис в Венеции, чтобы выяснить, кто нанял Грейс, и узнать о назначении ключа. На вечеринке Габриэль убивает Ильзу. Раскаявшаяся Грейс присоединяется к команде Ханта, и они готовятся к посадке на Восточный экспресс, идущий в Инсбрук, где Аланна договорилась о встрече со своим покупателем. Лютер предупреждает Итана, чтобы тот не убивал Габриэля из мести, поскольку только он знает, как использовать ключ.
Габриэль убивает бригаду машинистов поезда и ломает тормоза, ставя в смертельную опасность всех пассажиров. Он встречает директора Национальной разведки Денлингера, который предлагает ему заключить сделку между собой и ИИ. Денлингер раскрывает, что две половинки ключа дают доступ в отсек с компьютером «Севастополя», содержащий раннюю версию ИИ, с помощью которой его можно контролировать или уничтожить раз и навсегда. Габриэль убивает Денлингера и, подозревая, что подручная Пэрис предаст его после того, как Итан пощадил ее в Венеции, пытается убить и ее.
Грейс выдает себя за Аланну и приносит ключ ее покупателю, которым оказывается директор ЦРУ Киттридж. Несмотря на искушение предать Ханта ради 100 миллионов долларов и защиты для себя, она решает отказаться от этого, выхватывает ключ у Киттриджа и убегает. Итан прыгает с парашютом с обрыва на поезд, чтобы спасти Грейс от преследователей, но ключ оказывается у Габриэля.
Хант одолевает Габриэля в поезде, но тот убегает и взрывает мост впереди. Грейс и Итан отсоединяют вагоны от локомотива, спасая всех пассажиров. Ожившая Пэрис спасает их от падения с моста и открывает связь ключа с Севастополем. Итан сбегает с поезда с полным ключом, который он выхватил у Габриэля во время их стычки. Грейс решает присоединиться к МВФ и говорит это Киттриджу.
