Dublin universiteti kollejini tugatgandan so'ng, Brendan Londonaga ko'chib ketdi va u yerda Qirollik dramatik san'at akademiyasiga o'qishga kirdi. O'qishni yakunlagandan so'ng, Londonning turli teatrlarida ishlay boshladi va asosan Chexov va Shekspir asarlaridagi kuchli rollar tufayli mashhur bo'ldi. Bir muncha vaqt o'tgach, Dublinga qaytib keldi va dramatik san'at va ingliz tilini o'qitish bilan shug'ullana boshladi.
Ekranlarda debyutini ancha kech, 34 yoshida qilgan, 1990 yilda "Pol" televizion filmida suratga tushgan. Bir necha ahamiyatsiz rollardan so'ng, Mel Gibsonning e'tiborini tortdi va u Brendan Glessonni o'zining 1995 yilda chiqqan "Jasoratli yurak" epik filmidagi suratga olishga taklif qildi. Ushbu beshta "Oskar" mukofotini olgan katta loyihada Hamish Kempbell roli bilan Glesson darhol mashhurlikka erishdi. Shu vaqtdan boshlab u katta byudjetli filmlarda muntazam ravishda paydo bo'la boshladi.
1996 yilda Julia Roberts va Liam Nison kabi aktyorlar bilan birga "Maykl Kollinz" harbiy dramasida suratga tushgan, keyingi yilda esa Brendan Gleeson bir vaqtning o'zida olti filmda rol o'ynagan, ulardan ikkitasida asosiy rollarni – "Dals feri" dramasida va "Turbulentlik" triljerida ijro etgan. 1999 yilda aktyor Jon Bormen rejissyori ostida "General" ingliz-irlandiya filmida bosh rolni o'ynagan va u erda mashhur irlandiya o'g'ri va qaroqchi Martin Kexillning "General" laqabli obrazini yaratgan.
"Troya" epik dramasida Brendan Gleeson sparta qiroli Menelay rolini o'ynagan, shundan so'ng Martin Skorseze "Nyu-York to'dalari" filmida Uolter Makginn rolini ijro etgan. Ayniqsa, 2007 yilda "Bryuggega yashirinib yot" jinoyat dramasidagi roli, u erda Kolin Farrel bilan ajoyib duetda o'ynagan, alohida e'tibor talab etadi. Ushbu film uchun Brendan Gleeson "Oltin Globus" mukofotiga nomzod bo'lgan. "Garri Potter va Olov kubogi" filmida aktyor Alastor Gryum professor rolini ijro etgan va keyinchalik yana ikki "Garri Potter" filmida paydo bo'lgan.
