Ученый-разведчик Индиана Джонс уже два десятка лет живет себе спокойной, занимается преподавательской деятельностью и не ввязывается в неприятности. Середина 1957 года, все охотятся за коммунистическими шпионами, а те в свою очередь разыскивают таинственные артефакты, и возглавляет их Ирина Спалько, украинка, фанатичная ученая, трижды Герой Советского Союза и прочее. На беду, Джонсу приспичило собирать грибы неподалеку от военной базы, в так называемой «Зоне 51». Понятно, что русские захватывают профессора и с его помощью находят ящик, в котором и хранится Хрустальный Череп – артефакт, открывающий дорогу между мирами.
Джонсу удается выкрутиться, однако, он узнает, что его напарник – предатель, а потом попадает на испытания атомной бомбы, но выживает, забравшись в холодильник. Вернувшись домой, ученый обнаруживает, что попал под сильнейший прессинг ФБР, и его почти увольняют с работы. Он решает уехать, но вовремя появляется парень на мотоцикле, как выяснилось позже, сын Индианы. Юноша сообщает Джонсу, что его старый товарищ Окс пропал в Перу, они отправляются на выручку и находят еще один артефакт, да и русские оказываются рядом, как по мановению волшебной палочки.
Решив все положенные загадки, а также обретя семью, Индиана Джонс попадает в таинственный храм, где хрустальные скелеты образуют инопланетное существо. Ирина получает тайное знание, которое оказывается непостижимым и непосильным для человека, и она сгорает. Из глубин храма взлетает НЛО, и тот начинает разрушаться. В финале спасенный герой ведет к алтарю женщину, которая 20 лет назад родила ему ребенка, того самого Пса Уильямса.
