Эйприл ОНил охотится за новостями для шестого канала. Ей становится известно о нападении на склады в доках и похищении химических реагентов, которые используют в генной инженерии. Эйприл становится свидетелем того, как одинокий герой расправляется с бандой грабителей. Девушка фотографирует знак, оставленный героем, и показывает снимок в редакции, но над ее рассказом смеются.
Эрик Сакс обещает властям уничтожить клан Футов, терроризирующий город, но сам тайно сотрудничает с их лидером Шредером, который главными своими врагами считает четырех черепах-мутантов и их наставника - крысу Сплинтера.
Шредер устраивает нападение на поезд метро и захватывает пассажиров в заложники специально, чтобы выманить черепашек. Эйприл надеется заснять происходящее на телефон. В темноте появляются четыре героя и разбираются с бандитами. Эйприл падает в обморок, а когда приходит в себя, обнаруживает, что снимков в телефоне нет.
Встреча с гигантскими антропоморфными черепахами пробуждает в ней воспоминания детства, когда она спасла четырех подопытных черепашек своего отца-ученого, спустив их в унитаз во время пожара в лаборатории.
Сплинтер выходит на Эйприл и подтверждает ее догадку. Он рассказывает, что ее отец уничтожил лабораторию, узнав, как именно собирается его коллега Сакс использовать результаты его исследований. Сплинтер предупреждает Эйприл не верить Саксу и Шредеру.
Сакс планирует распылять над городом химикаты и одновременно снабжать жителей антидотом, тем самым зарабатывая большие деньги. Провернуть свой план он собирается, объединившись со Шредером и его головорезами, а антидот получить из крови черепашек-ниндзя, которая содержит мутаген. Саксу удается захватить четырех черепашек, и он начинает выкачивать из них кровь.
Эйприл с Рафаэлло находят обессиленных Леонардо, Микеланджело и Донателло и спасают их инъекцией адреналина. Вместе им удается помешать коварному плану Сакса.
Во время финальной битвы Шредер падает в канал и исчезает под водой. Город спасен.
