Актриса родилась 7 августа 1884 года в Вашингтоне (США). Вскоре семья обосновалась в Лондоне, где девочка смогла посещать спектакли в театрах западной части города. Билли Берк настолько заразилась сценой, что сама начала выступать, ее театральный дебют состоялся в постановке «The School Girl».
В конечном итоге Билли вернулась в Америку, чтобы стать настоящей звездой Бродвея. Она сыграла главные роли в таких постановках, как «Mrs. Dot», «The Runaway», «Сюзанна», «The ""Mind-the-Paint"" Girl» и «The Land of Promise». Актриса также получила второстепенную роль в спектакле «Амазонки». Там она привлекла внимание продюсера Флоренза Зигфилда, с которым они поженились в 1914 году.
В 1916 году состоялся дебют Билли Берк в кино, она снялась в заглавной роли фильма «Пэгги». Билли продолжала играть на сцене и сниматься в кино, но все-таки ее настоящей любовью был театр, а не киноиндустрия, во многом из-за наличия монологов и диалогов, которые были невозможны в немом кино.
Но в 1929 году после начала Великой Депрессии актрисе пришлось пересмотреть свои взгляды в пользу кино. Таким образом, в 1932 году Берк сыграла Мэг Фэирфилд в фильме «Биль о разводе». Затем в 1933 году на экраны вышла картина «Кристофер Стронг». В этом же году состоялась премьера комедийного фильма «Обед в восемь», который был очень успешен и имел большое значение для карьеры Берк. Актриса стала активно сниматься в кино, в год выходило по несколько фильмов с ее участием.
В 1943 году Берк запустила свою собственную субботнюю радиопрограмму под названием «Шоу Билли Берк». А с начала 50-х годов она начала сниматься в телевизионных сериалах. Билли ушла из профессии в 1960 году после выхода фильма «Пепе». К тому времени она уже выпустила две автобиографические книги («With a Feather on My Nose» и «With Powder on My Nose»).
Актриса скончалась в 1970 году, 14 мая, в возрасте 86 лет.
