Прежде чем пойти по стопам старшей сестры, Диди попробовала себя в качестве официанта и продавца. Свою актерскую карьеру девушка начала в возрасте 21 года, появившись в 1985 году в детективном сериале «Саймон и Саймон». В этом же году Диди Пфайфер снялась в ленте «В ночи», комедийном триллере с участием ее сестры Мишель. В конце 1990-х – начале 2000-х актриса активно снималась в телевизионных сериалах. Среди них «Сибилл», «For Your Love», «Полуночники». Говоря о самых известных и популярных проектах с участием Диди Пфайфер, стоит отметить фильмы «С меня хватит!», «Близко к сердцу», «Фрэнки и Джонни» и сериалы «C.S.I. Место преступления», «Друзья», «Сверхъестественное», «Скорая помощь», «Сайнфелд».
В 2011 актриса прервала свою работу на некоторое время в пользу образования. Она окончила колледж и получила степень магистра в области судебной психологии.
За время работы в кино и на телевидении на счету Диди Пфайфер накопилось более 70 ролей. Преимущественно актриса снимается в комедиях, драмах и триллерах.
