Детство Марии прошло в Вене. Школьные годы она провела во Франции, обучаясь в местных лицеях. Лишь после революции вместе с родителями вернулась в Португалию. В 15-летнем возрасте дебютировала как актриса в фильме «Сильвестре» Жуана Сезара Монтейру.
В 18 лет Мария де Медейруш переехала в Париж. Здесь посещала занятия в Высшей национальной школе театрального искусства. Спустя пару лет поступила в Высшую национальную консерваторию драматического искусства, а затем начала выступать на сцене парижского театра «Атеней». Неоднократно появлялась в постановках по произведениям Кальдерона, Гарсиа Лорки, Корнеля.
Одна из первых киноработ во Франции – роль в фильме «Париж глазами… 20 лет спустя» (1984). Некоторое время Мария исполняла преимущественно роли второго плана. В 1990 году на экраны вышла эротическая историческая драма Филипа Кауфмана «Генри и Джун», в котором Мария де Медейруш сыграла главную героиню Анаис Нин. Примерно в это же время она дебютировала в качестве режиссера фильма «Смерть принца» – экранизации произведений Пессоа. Уже получив некоторую известность, актриса обратилась к португальскому и испанскому кино, снявшись в таких лентах, как «Божественная комедия» и «Золотые яйца».
В 1994 году Мария де Медейруш сыграла небольшую роль в культовом «Криминальном чтиве» Квентина Тарантино. Но в Голливуде она так и не осталась. Вернувшись в Европу, Мария начала писать музыку к португальским, немецким, испанским, а также французским фильмам. На Венецианском кинофестивале в 1994 году Медейруш была признана лучшей актрисой за роль в картине «Два брата, моя сестра».
В 2000 году на экраны вышло еще одно творение Марии – фильм «Апрельские капитаны», в котором она выступила как автор сценария, режиссер и актриса.
В 2010 она исполнила роль украинки в ленте «Поездка в Португалию». В том же 2010 году Мария де Медейруш записала второй сольный альбом «Peninsulas & Continentes». Первый «A Little More Blue» вышел еще в 2007 году.
