Katolik maktabini tugatgandan so'ng, Melissa Nyu-Yorkka ko'chib o'tdi va shou-biznesda o'z yo'lini boshladi. U Manxettenda aktyorlik kurslarini muvaffaqiyatli tamomlagan. Dastlab turli klublarda stend-ap komik sifatida chiqish qilgan. Keyinchalik televideniyaga o'tgan. 1999 yilda 29 yoshida Doug Layman filmi "Ekstazi"da epizodik rol o'ynagan. 2000 yilda "Gilmore qizlari" reytingli teleserialidagi roli bilan birinchi mashhurlikka erishgan (2000 – 2007). Keyinchalik u Gollivudning hit filmlarida, garchi kichik rollarda bo'lsa-da, "Charli farishtalari" (2001), "Uchinchi ortiqcha" (2001), "Devid Geylning hayoti" (2003) kabi filmlarda paydo bo'lgan. 2007 yilda "Samantha kim?" muvaffaqiyatli serialidagi Dana roli bilan o'zining mashhurligini mustahkamladi (2007 – 2009).
8 oktyabr 2005 yilda Melissa o'zining eski do'sti, aktyor Ben Felkvon bilan turmushga chiqdi. 37 yoshida birinchi marta ona bo'ldi – 5 may 2007 yilda qizi Vivianni dunyoga keltirdi. Keyinchalik uning ikkinchi qizi Jorjitt paydo bo'ldi.
40 yoshida Makkarti "Mayk va Molli" komediya serialida (2010 – 2016) jozibali o'qituvchi sifatida bosh rolni oldi, u o'zining ayol baxti uchun kurashadi. Ushbu ish uchun aktrisa "Emmi" stetuyetkasi va boshqa ko'plab mukofotlarga sazovor bo'lgan. Gollivudda uning e'tirof etilganligini "Emmi" g'alabasidan keyin Melissa Elizaveta II malikasi qiyofasida taniqli amerika jurnalining muqovasida paydo bo'lganligi va uning fotosurati "Yangi komediya malikasi" deb nomlanganligi tasdiqlaydi.
Keyinchalik Melissa Pol Figaning "Vegasdagi qizlar kechasi" komediyasida bosh rolni oldi (2011). Uning so'zlariga ko'ra, u o'zining "dahshatli" ko'rinishi tufayli bu rolni berilishini kutmagan. Boshqa fikrda esa prodyuser Jadd Apatou va rejissyor Pol Fig. "Mening jag'im yerga tushdi, – deb esladi Fig Melissaning sinovlari haqida. – Biz deyarli kulolmadik, chunki juda hayratda qoldik va faqat: 'Xudo, u nima qilyapti, bu ajoyib!' deb takrorladik." Aktrisa uchun bu katta omad bo'ldi – Makkarti komediyada bosh rolni o'ynagan va u 200 million dollardan ortiq yig'ilgan haqiqiy hitga aylandi.
Ushbu rolni bajarib, Melissa Makkarti nafaqat xalqaro shuhratga erishdi, balki "Oskar" mukofotiga nomzodlikka sazovor bo'ldi, bu esa uni Gollivud yulduzlarining eng yuqori ligasiga ko'tardi. U boshqa nufuzli kino mukofotlariga ham nomzod bo'lgan. Bunday muvaffaqiyatlar to'lqinida Melissaga bir nechta loyihada bosh rollar taklif qilindi. Masalan, 2013 yilda aktrisa "Semozanlarni tutib bo'lmasa" (Jeyson Beytman bilan hamkorlikda) va "Yubkali politsiyachilar" (Sandra Bullok bilan birga) komediyalarida bosh qahramonlarni o'ynagan. Ikkala film ham kassa muvaffaqiyati bo'lib, 200 million dollardan ortiq yig'ilgan.
2013 yilda Melissa Makkarti eri bilan birga kinokompaniya tashkil etdi va darhol Universal va Fox studiyalariga uchta filmni sotdi. Birinchi bunday loyiha "Temmi" komediyasi bo'ldi (2014), unda Melissa bosh rolni o'ynagan. Ushbu filmining byujeti atigi 20 million dollar bo'lgan, ammo aktrisaning gonorari 10 million dollarga yaqinlashgan. Natijada u film daromadining foizini olish evaziga o'z maoshini kamaytirdi.
2015 yilda "Jinoiy" parodiyasi chiqdi, unda Melissa Makkarti bosh rolni o'ynagan. Ushbu film Melissa va rejissyor Pol Figaning uchinchi hamkorlik ishi bo'ldi. 2016 yilda aktrisa 14 million dollar evaziga "Hayvonlar ovchilari" komediyasida suratga tushgan, bu 1984 yildagi bir xil nomdagi filmining remeyki bo'lib, unda bosh rollar ayollar tomonidan ijro etilgan. Aktrisaning so'nggi ishlaridan ba'zilari: "Kattalar o'yinchoqlari" (2018), "Meni kechirasizmi?" (2018), "Kompaniya ruhi" (2018), "Do'zax oshxonasi" (2019) va "Sun'iy aql" (2020). Hamma joyda u bosh rollarni o'ynagan. Hozirda u eng kutilayotgan loyihalarda faol suratga tushishni davom ettirmoqda. Masalan, 2021 yilda "Grom kuchi" superqahramon filmi chiqishi kutilmoqda.
Melissa o'zining ayollar kiyim-kechak liniyasini ham chiqargan.
O'zining komediya imidjining bir qismi bo'lgan figurasi haqida kinoyulduz Melissa Makkarti quyidagilarni aytadi: "Ikkinchi farzandim tug'ilgunga qadar men ancha ozroq edim, men hali ham o'z figurasim ustida ishlamoqdaman... Lekin menda boshqa ko'p tashvishlar bor va men buning uchun hammasini sarflay olmayman".
