Истребитель вампиров Блейд выясняет, что его наставник находится в плену у кровососов, и отправляется на его поиски. Но вскоре белозубые враги сами приходят к нему с просьбой о помощи: новая опасность угрожает и всему человечеству, и бессмертным монстрам. Возникшая раса совершенно невосприимчива к серебряному оружию, к тому же легко уничтожает своих собратьев. Единственное, чего боятся эти вампиры – солнечный свет. Теперь Блэйд становится главой отряда, который первоначально охотился на него самого.
В поисках главаря новых монстров – Номака, герой узнает, что создателями сверхсильного чудовища является клан его новых напарников. Они проводили опыты с ДНК, стремясь произвести на свет универсального вампира, столь же сильного, сколь и сам Блэйд, однако не справились с «первенцем».
Обманутый и разочарованный, дневной воин понимает, что его жизнь в большой опасности: он должен стать материалом для дальнейших разработок, но суматоха, созданная нападением Номака на лабораторию своих создателей, позволяет ему сбежать. Спустя некоторое время он снова сталкивается с носителем вируса и побеждает его в решающей схватке.
Фильм завершается визитом Блейда к вампиру, который ранее пообещал ему свою помощь в поисках пленного наставника в обмен на жизнь.
