В 1973 году освободившийся Трехо оказался на съёмочной площадке сериала «Молодые и дерзкие». Он приехал оказать услугу одному из ассистентов: после реабилитации Дэнни нередко помогал людям «слезать с иглы». Колоритного мексиканца заметили продюсеры, и тот получил дебютную роль в эпизоде сериала. В 1985 году при похожих обстоятельствах Трехо пригласили тренировать актёров, которым предстояли сцены рукопашных боев в картине Андрея Кончаловского «Поезд-беглец». Дэнни тренировал Эрика Робертса и так хорошо проявил себя, что Кончаловский передал эту роль ему.
Постепенно Трехо вошёл во вкус и всерьез занялся карьерой в кино. Режиссеры нарасхват зазывали его на роли негодяев второго плана. Дэнни играл криминальных типов в сериале «Джейк и толстяк» (1987—1992), в фильмах «Скрытые» (1987), «Кинджайт: запретные темы» (1988), «Маньяк-полицейский-2» (1990), «Смертельные узы» (1991). В 1989 году Трехо досталась роль Габриеля в мини-сериале «Нарковойны». В телепроекте «Крутой Уокер» Дэнни предстал в образе Джо Лопеза, пытающегося наладить отношения с недоверчивой женой и сыном после возвращения из тюрьмы.
На сегодняшний момент Дэнни Трехо снялся более чем в 200 картинах. Самые яркие роли актера — метатель ножей Навахо в боевике «Отчаяние», серийный насильник Джонни 23 в «Воздушной тюрьме», бармен «Чарли Бритва» в трёх частях «От заката до рассвета», друг героя-мстителя Джонни в «Инферно», преступник-наркоман Уоллес в «Под огнём», Вито в «Зверофабрике» (где Трехо также выступил сопродюсером), коварный Исидор Мачете-Кортес в «Детях шпионов». Неожиданным персонажем в длинной череде отпетых злодеев стал доброжелательный Слим в мелодраматической комедии «Парень из пузыря».
В настоящее время Дэнни Трехо живёт в Лос-Анджелесе и, помимо кино, периодически снимается в музыкальных клипах на песни рок-групп и рэперов. Одной из последних работ актера стала главная роль в фильме Роберта Родригеса «Мачете убивает».
