Джульетт родилась 21 июня 1973 года в Лос-Анджелесе в семье актера Джеффри Льюиса. Родители вскоре развелись, и двухлетняя девочка осталась с матерью, двумя сестрами и двумя братьями. С годами она превратилась в неуправляемого и безрассудного подростка: сама Льюис признается, что в юности не гнушалась ни наркотикам, ни случайными связями, а время проводила в компании «настоящих отморозков».

Стать актрисой Джульетт мечтала с раннего детства. Уже в 12 лет она снималась на телевидении, а к 16 годам приобщилась к актерской среде и даже встречалась с восходящей «звездой» Брэдом Питтом. Они сыграли в дуэте в драме «Умереть молодой» (1990): Льюис исполнила роль наивной провинциалки, а Питт предстал в образе проходимца, втянувшего девушку в мир порока. Картина стала первой серьезной работой Джульетт в кино. Уже через год юная актриса получила роль в триллере знаменитого Мартина Скорсезе «Мыс страха» (1991). Фильм рассказывает о матером уголовнике (в исполнении Роберта Де Ниро), который, выйдя из тюрьмы, начинает мстить адвокату и его семье. Восемнадцатилетняя Льюис сыграла дочь жертвы и блестяще сработала в паре с Де Ниро: они настолько хорошо чувствовали друг друга, что даже импровизировали во время съемок. Эта роль позволила начинающей актрисе достичь редкую для ее возраста высоту – номинацию на «Оскар», «Золотой глобус» и множество престижных наград.

После громкого успеха Льюис начали приглашать другие именитые режиссеры. В 1992 году она снялась в фильме Вуди Алена «Мужья и жены», в мелодраме Крэйга Болотина «Та ночь» и в триллере Питера Медака «Ромео истекает кровью» в паре с Гари Олдманом. 1993 год принес Джульетте новую этапную роль – в картине шведского режиссера Лассе Халльстрема «Что гложет Гилберта Грейпа?» Это проникновенная история о странном семействе Грейпов из крошечного городка: у героя Джонни Деппа есть толстуха-мать, слабоумный брат (в исполнении Леонардо ДиКаприо) и две сестры. Молодой человек никак не может вырваться из будничной трясины, пока однажды не встречает Беки, героиню Льюис, и с ее помощью понимает свое истинное предназначение. Фильм получил шквал теплых отзывов от зрителей и кинокритиков разных стран.

Популярность Джульетт закрепилась следующей работой – криминальным триллером Оливера Стоуна «Прирожденные убийцы» с Вуди Харрельсоном и Робертом Дауни мл. в главных ролях. Льюис предстала в образе сумасшедшей бунтарки Миллори, которая вместе с возлюбленным Микки колесит по Америке и убивает всех, кто встает на пути. Они, как Бони и Клайд, обожают друг друга, ненавидя остальное человечество. За работу в «Прирожденных убийцах» Льюис удостоилась почетной награды – Кубка Пазинетти на Венецианском кинофестивале.

Джульетт Льюис была замужем за скейтбордистом Стефеном Берра, но спустя четыре года брак распался. Актриса является последовательницей Сайентологического учения.