В юности Симпсон успел побывать на Аляске, где занимался поиском золота, но позднее предпочел этому непростому занятию театральное искусство. Его дебют на Бродвее состоялся в 1909 году, в течение следующих двух-трех лет он появился как минимум еще в одной постановке. А уже в 1914 начинающий актер сыграл небольшую роль в киноленте «The Virginian» Сэсила Б. ДеМилля (Cecil B. DeMille). Примерно через десять лет, в 1923, эта картина была переснята. На этот раз Расселлу Симпсону довелось воплотить на экране образ главного злодея.
Вскоре началось его плодотворное сотрудничество с Джоном Фордом, подарившим мировому кинематографу немало вестернов, многие из которых стали классикой. Одной из главных ролей в творческой карьере Расселла Симпсона стал образ Pa Joad в фильме «The Grapes of Wrath» (1940 год). Помимо этой картины, актер также снялся и в других работах Форда: «The World Moves On», «Drums Along the Mohawk», «They Were Expendable», «My Darling Clementine» и некоторых других. Всего за свою жизнь им было сыграно несколько десятков ролей.
Помимо кино, в его жизни оставалось место и для семьи: Гертруда Аллер (Gertrude Aller), его жена, подарила ему двоих детей – дочь Роберту и сына Расселла-младшего.
Последняя работа Расселла Симпсона датируется 1959 годом. Тогда он снялся в фильме «The Horse Soldiers». Актер умер в Лос-Анджелесе 12 декабря 1959 года в возрасте 79 лет.
